≪論文紹介≫

背景

日本では、ここ数十年、少子化が続いている。日本の合計特殊出生率（TFR）は、2019年には1.4でした。2015年の日本全国出生動向調査によると、子どものいない夫婦のうち、不妊治療や検査を受けたことがある割合は、妻が20～29歳の夫婦で17.8%、30～39歳で 32.8%、40～49歳で 29.4% であった。この数字から、妊娠を希望するカップルの間では、生殖補助医療が頻繁に利用されていることがうかがえる。実際、2008年から2010年の生殖補助医療モニタリング国際委員会に参加している約60カ国の中で、日本の卵胞吸引数は最も多くなっています。
日本における少子化の要因、および不妊率の高さの要因は依然として不明である。日本人の平均結婚・出産年齢が上昇していること また、男女とも加齢とともにTTPが長くなる傾向があり、fecundability（月または卵巣周期あたりの妊娠確率）が低下することを考慮すると、日本人全体のTTPは経年的に上昇しているのかもしれない [5,6,7,8]．したがって、生殖機能の老化は、妊娠を希望するカップルの妊娠確率の低下や不妊症の増加に寄与している可能性があります。

エンドポイント

今回の調査の目的は、年齢、生殖年齢、体重、性交頻度に注目し、これらを24週以内の自然妊娠の確率というプロスペクティブにモニターされたアウトカムと関連させて検証することである。これらの決定因子は、欧米の環境では繁殖力（妊娠の確率）やTTPと関連しているが、日本の繁殖力に関連してはほとんど不明である。しかし、現在の行動学的、疫学的、人口動態学的傾向を考慮すると、日本における少子化の要因として興味深いものである。

参加者

研究は、第一子の妊娠を計画している夫婦を対象とした前向きコホート研究である。参加者（n = 80）は、最長24週間、あるいは臨床的に妊娠が確認されるまで追跡された。登録から1年後と2年後に追加の追跡調査票を送付し、不妊治療と生殖アウトカムに関する情報を収集した。本報告では、追跡調査24週間以内の自然妊娠を主なアウトカムとして検討する。

対象は20歳から34歳で、既婚か婚約中で、現在妊娠していないか妊娠を希望しており、避妊具を使用していないか1ヶ月以内に避妊を中止する予定の女性である。対象者は、過去3ヶ月以内にホルモン剤による避妊や子宮内避妊具（IUD）の使用をしていない人です。また、流産、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）と診断されたことがなく、子宮や卵巣を摘出したことがなく、病気のために医師から妊娠を避けるよう勧告されたことがない女性も対象としました。パートナーが不妊手術を受けたり、睾丸を摘出した女性は対象外とした。不妊治療や検査で医師に相談したことがある、または今後6ヶ月以内に不妊治療で医師に相談する予定のカップルは対象外とした。過去3ヶ月以内に2回以上の月経出血があった女性はすべて対象とした。

参加者の特徴

参加者の平均（SD）年齢は29.5（2.7）歳、平均BMIは20.8（2.4）kg/m2であった（表1）。出産経験のある参加者はいなかったが、摂取時までに19％（15人）が何らかの形で妊娠していた。血清AMH濃度の中央値（四分位範囲）は5.1（2.8、8.0）ng/mLであった。

表1

ベビマチ調査参加者（n=80）の個人特性。24週間の追跡期間中の自然妊娠、および2年間の追跡期間中のあらゆる妊娠（自然妊娠または補助妊娠）別。中央値（四分位範囲）、平均値（SD）、またはn（％）。

		24週で自然妊娠		2年後のコンセプション 3
可変範囲	合計（n = 80）	しなかった（n = 45）	した（n = 35）	しなかった（n = 17）	した（n = 59）
月経周期の観察回数	5.0(2.0,6.0)	6.0(5.0,7.0)	2.0(1.5,3.5)	–	–
年齢（歳）	29.5(2.7)	29.9(2.8)	28.9(2.6)	30.4(2.1)	29.3(2.9)
パートナーの年齢（歳）	31.8(4.7)	31.9(5.0)	31.7(4.4)	32.6(6.1)	31.1(3.9)
BMI(kg/m2)	20.8(2.4)	21.0(2.0)	20.4(2.8)	21.5(2.4)	20.5(2.4)
15.9-19.4	27(34%)	12(27%)	15(43%)	3(18%)	23(39%)
19.4-21.6	26(33%)	16(36%)	10(29%)	6(35%)	19(32%)
21.6-28.9	27(34%)	17(38%)	10(29%)	8(47%)	17(29%)
飲酒運転（月）	6(3,18)	6(3,24)	6(3,13)	7(3,20)	6(3,14)
＜12	50(63%)	25(56%)	25(71%)	10(59%)	38(64%)
12-23	14(18%)	5(11%)	9(26%)	3(18%)	11(19%)
24+	11(14%)	10(22%)	1(3%)	3(18%)	6(10%)
覚えていない	5(6%)	5(11%)	0(0%)	1(6%)	4(7%)
喫煙
一度もない	67(84%)	39(87%)	28(80%)	14(82%)	50(85%)
やめる	9(11%)	4(9%)	5(14%)	2(12%)	7(12%)
現在	4(5%)	2(4%)	2(6%)	1(6%)	2(3%)
パートナーの喫煙状況
一度も	48(60%)	27(60%)	21(60%)	12(71%)	34(58%)
やめる	15(19%)	7(16%)	8(23%)	2(12%)	12(20%)
現在	17(21%)	11(24%)	6(17%)	3(18%)	13(22%)
妊娠期間
妊娠中	15(19%)	8(18%)	7(20%)	3(18%)	10(17%)
Nulligravid 1	65(81%)	37(82%)	28(80%)	14(82%)	49(83%)
血清AMH(ng/mL)	5.1(2.8,8.0)	5.6(2.7,8.6)	4.4(2.8,6.8)	5.8(4.1,9.3)	4.8(2.9,7.7)
dコイタル頻度2	3.3(2.5,8.0)	2.5(2.5,4.0)	4.0(2.5,8.0)	4.0(2.5,8.0)	4.0(2.5,8.0)

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方法

24週間のフォローアップ期間中、参加者は説明書に従って尿中排卵検査薬と妊娠検査薬を使用し、生殖状態をモニターした。黄体形成ホルモン（LH）ベースの排卵検査薬（Dotest LH、ロート製薬株式会社、日本、大阪）を次の月経開始予定日の17日前から使用し、7日間連続して使用した。ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）ベースの妊娠検査薬は、月経周期内の（1）月経血の初日、（2）次の月経血の開始予定日のどちらか早い日に使用するよう指示した。各周期の最初の検査から7日後にさらに妊娠検査を行ったので、各周期で2回の妊娠検査が完了したことになる。

主研究の参加者は、検査結果（hCGとLH）、月経出血、性交に関する情報を毎日記録し、週1回これらの結果をオンラインで報告した。妊娠検査が陽性であると報告された場合、妊娠の結果に関する情報を収集するために追加のアンケートが送られた。医師により妊娠が継続していることが確認された場合は、週1回の参加を中止し、1年と2年のフォローアップで妊娠転帰を評価した。

結果１

ベビーマチスタディには合計80名の女性が参加し、そのうち44％（35名）が24週目に自然妊娠をした。24週までに追跡不能となった参加者は4名で、そのうち3名は脱落、1名は医師の助言により避妊を開始するため脱落した。検出された35件の妊娠のうち、20％（7件）は胎児死亡に終わり、77％（27件）は生児出産となり、1件は転帰不明であった。

2年間の追跡調査の終わりまでに、50％（40人）が自然妊娠で出産したか、現在妊娠中であった。さらに24％（19人）が生殖補助医療で妊娠した。4人（5％）の女性は、摂取から2年後に送られた最終フォローアップアンケートに回答しなかったため、参加者らの繁殖成績は不明であった。

結果２

LHキットによる排卵日推定値と黄体移行日（DLT）法とは、ほぼ一致した（表1）。24週間で、80人の女性が319の月経周期を記録し、LHテストの結果が陽性であった日数は0から5以上であった（表2）。319周期のうち、73周期はLHテスト結果が陽性であった日が0日であった（表2）。LH検査陽性日数ゼロの73周期のうち、自然妊娠したのは8周期であった。LH検査で陽性となった日が1日以上あった246周期のうち、自然妊娠したのは27周期であった。

表1

日数LH+の初日からDLTまでの間	周期数
-17	1(2%)
-4	1(2%)
-2	2(4%)
-1	3(6%)
0	15(29%)
1	20(38%)
2	3(6%)
3	1(2%)
4	3(6%)
6	1(2%)
14	1(2%)
28	1(2%)
合計	52(100%)

表2 性交における妊娠率

妊娠
LHテスト結果が陽性であった日数	合計	いいえ	はい	妊娠率
0	73	65	8	11%
1	102	93	9	9%
2	106	94	12	11%
3	30	26	4	13%
4	6	5	1	17%
5+	2	1	1	50%
合計	319	284	35	11%

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性交頻度の分布と、記録された性交頻度と報告された性交頻度の関連を図1に示す

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(a)1周期に記録された性交回数、(b)受胎可能期間の性交回数、(c)登録時の1ヶ月あたりの性交回数報告、(d)1周期に記録された性交回数と登録時の1ヶ月あたりの性交回数報告によるボックスプロット、のヒストグラムです。

まとめ

生殖適齢期の日本人未婚女性を対象としたこの前向き妊娠研究では、行動関連変数である性交頻度が妊娠周期の可能性の上昇と関連していることが明らかになった。1周期における妊娠の可能性は、年齢、BMI、生殖年齢および卵巣予備能の指標であるAMHと有意な関連はなかった。

今回の標本の妊娠確率は、過去の研究と比較して、低いものであった。24週以内の累積自然妊娠率は44％であり、過去の研究で報告されている、例えばデンマークのカップルの6ヵ月後の60％、ドイツのカップルの6周期後の81％よりも低い値であった。検出された妊娠のうち胎児死亡に至った割合（20％）が観察されたが、これは、尿中hCGによって検出された198件の妊娠のうち22％が臨床的に妊娠が検出される前に終了した、出産能力に関する以前のプロスペクティブ研究で報告された値と同等である。

今回の標本では、性交頻度は低値であった。性交の中央値（四分位範囲、IQR）は、本標本では1周期あたり3日（IQR2-5）であり、これは、妊娠を試みる米国のカップルのコホートにおける1周期あたり6回（IQR4-9）の頻度の約半分である。受胎可能な周期に性交がない周期の割合は、本標本では18％と高く、これが比較的低い累積妊娠率に寄与している可能性がある。

2年間の全体の累積妊娠率は、本研究では、74％（自然妊娠によるものが50％（40）、補助妊娠によるものが24％（19））であった。

結論

第一子を妊娠しようとする若い日本人夫婦において、性交頻度と自然妊娠率はともに低く、性交頻度が高いほど24週以内の自然妊娠の確率が高くなることが示された（妊娠率11~50%）。年齢、生殖年齢（AMH）、BMIは妊娠確率と関連しなかった。この結果は、第一に、自然妊娠率は、より頻繁でタイミングのよい性交によって向上する可能性があること、第二に、妊娠可能な期間を監視する意欲的な女性サンプルにおいてさえ、妊娠率および性交率がともに低かった理由を理解するためにさらなる研究が必要であることを示唆するものであった。