≪論文紹介≫

背景：

社会経済的地位（SES）が低いと、全死亡率が高くなり、早産や低体重児出産などの妊娠中の転帰が悪くなることが知られています。低SES集団における健康合併症の発生率の高さには、服薬コンプライアンスの低下、医療資源へのアクセス制限、慢性的な低級炎症の発生頻度の高さなど、複数の要因が関係していると考えられています。

妊娠・繁殖期におけるアスピリンの影響（EAGeR）試験の一環として自然妊娠を試みている女性において、妊娠前に毎日低用量アスピリン（LDA）を開始したところ、最近の妊娠を1回失った女性の事前に指定したサブグループでは生児率が改善したが、コホート全体では改善しませんでした。

そこで、今回紹介する論文の調査の目的は、所得と教育のレベルの違いによって層別された、妊娠前に毎日服用されるLDAが、妊娠、生児誕生、および妊娠損失に及ぼす影響を、プラセボと比較して検討することでした。

研究参加者

EAGeR試験は、米国の4つの医療機関で実施されたプラセボ対照臨床試験で、合計1,228名の女性が登録されました（2007年～2012年）。参加者全員が書面によるインフォームド・コンセントを得ました。

積極的に妊娠を試みている18～40歳の女性で、月経周期が21～42日の規則的な周期で、不妊症の既往歴がなく、過去に1～2回の妊娠の喪失が確認されている人が対象となりました。糖尿病や高血圧などの重大な疾患がある場合や、不妊症の既往歴がある場合は対象外としました。また、アスピリンの禁忌や抗凝固療法の適応がある方も対象外としました。

治療および試験手順

参加者は、試験実施施設および適格性層ごとに、LDA（81 mg）＋葉酸（400 mcg）を毎日投与する群（n = 615）と、プラセボ＋葉酸（400 mcg）を投与する群（n = 613）にブロック無作為に割り付けられた。

治療法はデータコーディネーションセンターがコンピュータによる無作為化アルゴリズムを用いて決定し，被験者，研究スタッフ，臨床医，治験責任医師は試験期間中，治療法については盲検化された。登録は研究スタッフが行った。妊娠を希望する場合は最大6回の月経周期まで、妊娠した場合は妊娠36週まで、毎日薬を服用しました。参加者は、最初の2回の月経周期では1周期につき2回（1回は月経周期の2～4日目、もう1回は排卵予定日前後）、その後は1周期につき2～4日目に1回の来院を予定していました。どちらの治療法においても、性交のタイミングや通院のスケジュールを確認するために、受胎モニターを使用しました（Clearblue Easy Fertility Monitor：Inverness Medical社）。受診時にピルボトルの重さを測定し、妊娠前治療期間中の遵守日数を算出しました。

研究の流れ

試験の募集は2007年6月15日から2011年7月15日にかけて行われ、2012年まで追跡調査が行われた。4つの試験会場のうち、80％以上の女性が米国のソルトレイクシティ周辺に居住しており、残りはペンシルバニア州、コロラド州、ニューヨーク州北部に居住していた。研究の流れおよび参加者の特徴を図および表１でしめします。

Shilpi Agrawala,et,al.を日本語に翻訳、編集

表１：参加者の特徴

治療法別、所得水準別の参加者の特徴。
特徴	全体試験	低所得者：39,999ドル以下		中所得者：40,000～99,999ドル		高所得者：100,000ドル以上
		アスピリン	プラセーボ	アスピリン	プラセーボ	アスピリン	プラセーボ
Nは人数	N = 1228	N = 198	N = 208	N = 175	N = 155	N = 241	N = 250
年齢	28.7(4.8)	26.2(4.5)	26.3(4.3)	31.9(4.4)	31.5(3.9)	28.6(4.1)	28.9(4.6)
BMI kg/m2	26.3(6.6)	27.6(8)	27.1(7)	24.9(5.8)	25.8(5.9)	26(6)	26.3(6.2)
ウエスト：ヒップ比	0.81(0.07)	0.82(0.07)	0.82(0.08)	0.8(0.06)	0.8(0.06)	0.81(0.08)	0.81(0.07)
白人（対非白人）の人種	1162(94.6)	179(90.4)	191(91.8)	166(94.9)	150(96.8)	230(95.4)	245(98)
配偶者の有無：既婚またはパートナーと同居（対その他）	1198(97.6)	190(96)	193(92.8)	175(100)	154(99.4)	240(99.6)	245(98)
教育
いくつかの大学、学位なし＆アソシエイト	497(40.5)	95(48.2)	98(47.1)	41(23.4)	41(26.5)	110(45.6)	111(44.4)
学士（BA、Ab、BS、BBS）	394(32.1)	41(20.8)	55(26.4)	72(41.1)	61(39.4)	76(31.5)	89(35.6)
修士、専門職学位（MD/JD）、博士号	154(12.6)	7(3.6)	5(2.4)	51(29.1)	44(28.4)	25(10.4)	22(8.8)
学生、はい	185(11)	35(17.8)	50(24)	16(9.1)	13(8.4)	35(14.5)	36(14.4)
健康保険、あり	1089(88.9)	137(69.2)	167(80.3)	170(97.1)	152(99.3)	229(95.4)	233(93.2)
職業
無職	276(23.3)	63(33.9)	60(30.6)	28(16.3)	20(13.2)	46(19.6)	59(24.2)
パートタイム	287(24.2)	57(30.6)	47(24)	34(19.8)	28(18.5)	64(27.2)	57(23.4)
フルタイム	608(51.4)	65(34.9)	86(43.9)	109(63.4)	101(66.9)	122(51.9)	125(51.2)
その他	13(1.1)	1(0.5)	3(1.5)	1(0.6)	2(1.3)	3(1.3)	3(1.2)
喫煙	105(9.3)	20(11.8)	22(11.8)	14(8.4)	17(11.9)	14(6.2)	18(7.6)
飲酒	52(4.7)	9(5.3)	12(6.7)	10(6.3)	11(7.8)	3(1.4)	7(3)
週あたりの運動量
低・中・高	26.2/40.7/33	25.9/38.6/35.5	26.9/34.6/38.5	25.7/43.4/30.9	25.8/49.7/24.5	24.5/43.2/32.4	28.4/38/33.6
過去の出産率
0	571(46.5)	93(47)	107(51.4)	81(46.3)	71(45.8)	109(45.2)	110(44)
1	443(36.1)	70(35.4)	75(36.1)	65(37.1)	58(37.4)	85(35.3)	89(35.6)
2	214(17.4)	35(17.7)	26(12.5)	29(16.6)	26(16.8)	47(19.5)	51(20.4)
過去の妊娠損失の回数
1	825(67.2)	141(71.2)	141(67.8)	118(67.4)	105(67.7)	162(67.2)	157(62.8)
2	403(32.8)	57(28.8)	67(32.2)	57(32.6)	50(32.3)	79(32.8)	93(37.2)
最終損失から無作為化までの期間
≦4ヵ月	651(53.8)	106(53.8)	112(54.1)	109(63.4)	81(52.9)	115(49.4)	127(51.6)
5-8ヵ月	222(18.4)	38(19.3)	37(17.9)	21(12.2)	29(19)	44(18.9)	53(21.5)
9-12ヵ月	99(8.2)	16(8.1)	18(8.7)	14(8.1)	15(9.8)	20(8.6)	16(6.5)
＞12ヵ月	237(19.6)	37(18.8)	40(19.3)	28(16.3)	28(18.3)	54(23.2)	50(20.3)

結果

所得のみで層別した場合、LDAに割り付けられた女性のうち、最高所得者（10万ドル以上）のみ、プラセボと比較して、生児誕生が59％（129/217人）対49％（115/237人）と有意に増加した。
hCG検出と臨床的妊娠についても同様で、最高所得者層では妊娠率が約14％上昇した。 教育と所得の組み合わせ（低学歴-低所得、低学歴-高所得、高学歴-低所得、高学歴-高所得）で層別化したところ、LDAを割り当てられた高所得者グループの臨床妊娠率は77％（124/161）で、プラセボグループの63％（98/156）に比べて有意に高かった。
しかし、この同じグループでは、生児誕生に対する効果は弱まっていました。
また、LDAを投与した低用量群は、プラセボ群に比べて臨床的妊娠率が68％（103/151）対56％（81/145）と有意に高く、効果推定値は同程度であったが、生児出生については精度が低かった。中程度のSESのカテゴリーでは、LDAの妊娠および出生に対する効果はなかった。

詳細については、次の表２、３に示します。

表２：低用量アスピリン（LDA）治療とプラセボとの比較が、所得によって層別された妊娠および出生の発生率に及ぼす影響。

低用量アスピリン（LDA）治療とプラセボとの比較が、所得によって層別された妊娠および出生の発生率に及ぼす影響。
	hCGによる妊娠の検出		臨床的に確認された妊娠§		出産
	アスピリン	プラセーボ	アスピリン	プラセーボ	アスピリン	プラセーボ
収入レベルによる交互作用のP値	0.65		0.68		0.42
全女性(N = 1087)	536	551	536	551	536	551
達成されたアウトカム-NO.(%)	405(75.4)	380(69.0)	374(69.6)	350(63.5)	309(57.5)	288(52.3)
低所得,＜$39,999
参加者数	163	169	163	169	163	169
達成されたアウトカム-NO.(%)	119(73.0)	116(68.6)	108(66.3)	108(63.9)	89(54.6)	90(53.3)
リスク比（95 CI）	1.06(0.93,1.22)		1.04(0.89,1.21)		1.03(0.84,1.25)
中間所得層、40,000～99,000ドル
参加者数	156	145	156	145	156	145
達成されたアウトカム-NO.(%)	122(78.2)	107(73.8)	114(73.1)	96(66.2)	91(58.3)	83(57.2)
リスク比（95 CI）	1.06(0.93,1.2)		1.10(0.95,1.28)		1.02(0.84,1.24)
高収入、≧100,000ドル
参加者数	217	237	217	237	217	237
達成されたアウトカム-NO.(%)	164(75.6)	157(66.2)	152(70.0)	146(61.6)	129(59.4)	115(48.5)
リスク比（95 CI）	1.14(1.01,1.28)†		1.14(1.00,1.30)		1.23(1.03,1.45)†

表３：低用量アスピリン（LDA）治療とプラセボとの比較が、教育所得で層別された妊娠および出生の発生率に及ぼす影響。

低用量アスピリン（LDA）治療とプラセボとの比較が、教育所得で層別された妊娠および出生の発生率に及ぼす影響。
	hCGによる妊娠の検出		臨床的に確認された妊娠§		出産
	アスピリン	プラセーボ	アスピリン	プラセーボ	アスピリン	プラセーボ
教育・所得による交互作用のP値	0.07		0.04		0.59
All women(N = 1087)	536	551	536	551	536	551
達成されたアウトカム-NO.(%)	405(75.4)	380(69.0)	374(69.6)	350(63.5)	309(57.5)	288(52.3)
低-低
参加者数	151	145	151	145	151	145
達成されたアウトカム-NO.(%)	112(74.2)	90(62.1)	103(68.2)	81(55.9)	86(57.0)	67(46.2)
リスク比（95 CI）	1.19(1.02,1.40)†		1.22(1.02,1.46)†		1.23(0.99,1.54)
低-高
参加者数	134	142	134	142	134	142
達成されたアウトカム-NO.(%)	95(70.9)	100(70.4)	86(64.2)	93(65.5)	74(55.2)	72(50.7)
リスク比（95 CI）	1.01(0.86,1.17)		0.98(0.82,1.17)		1.09(0.87,1.36)
高-低
参加者数	90	108	90	108	90	108
達成されたアウトカム-NO.(%)	66(73.3)	83(76.9)	61(67.8)	78(72.2)	49(54.4)	66(61.1)
リスク比（95 CI）	0.95(0.81,1.12)		0.94(0.78,1.13)		0.89(0.70,1.13)
高-高
参加者数	161	156	161	156	161	156
達成されたアウトカム-NO.(%)	132(82.0)	107(68.6)	124(77)	98(62.8)	100(62.1)	83(53.2)
リスク比（95 CI）	1.20(1.05,1.36)*		1.23(1.06,1.42)*		1.17(0.97,1.41)

まとめ

今回の調査結果では、LDAは高収入の女性の妊娠率および出生率を増加させ、また、低学歴／低収入または高収入／高学歴のいずれかの組み合わせの女性のhCGおよび臨床妊娠率を増加させた。しかし、中所得者および中等教育・高所得者の女性では、LDAの効果は認められませんでした。このように、SESの異なる女性が妊娠前にLDAを使用することで、より高い効果が得られる可能性がありますが、このような効果の違いの具体的な根拠や、裕福でない人々に適用可能なSESの閾値については、まだ明らかになっていません。このような差次的効果のメカニズムが明らかになっていないことに加え、複数の層別試験を行うことで偽陽性の結果が出る可能性があることから、観察された効果が偽りである可能性もあります。今回得られた知見を確認し、低コストで広く利用可能な治療法であるLDAの生殖機能に対する効果を調節する様々な要因を理解するための継続的な取り組みは、個別化された臨床治療や集団レベルでの生殖機能の改善を可能にするために重要である。と著者らはコメントしています。