≪論文紹介≫

研究課題

研究課題

帝王切開の経験は、女性の生児出産を含む生殖成績に影響するか？

すでにわかっていること

帝王切開の割合は世界的に増加しています。ニッチに関する帝王切開の後遺症（帝王切開瘢痕欠損）には、婦人科的な症状や産科的な合併症があります。システマティックレビューでは、経膣分娩に比べて、帝王切開の経験があると妊娠率が低いことが報告されています（RR 0.91 CI 0.87-0.95）。これまでの研究では、受精の問題と、胚の輸送または着床の問題を因果関係で区別することはできませんでした。体外受精（IVF）を対象とした研究では、帝王切開の経験が、経膣分娩の経験と比較して、胚の着床に及ぼす影響を明らかにすることができます。

背景

帝王切開後の不妊については、子宮の病理、胎盤の破壊、骨盤の癒着が卵管採卵（OPU）に影響を与えることから、女性の生殖に関する選択まで、さまざまな説明がなされています。母体年齢が高い女性は、若い女性に比べて帝王切開出産のリスクが高いことが報告されています。

それ以前の研究では、帝王切開後に妊娠する確率が全体的に低いことが示唆されています。中国で行われたレトロスペクティブ分析（n = 310）では、妊娠率（40.3対54.2％）および着床率（24.0対34.7％）が低いことが報告されています。

帝王切開の経験があると妊娠率が低くなる根本的な原因は不明ですが、着床の問題や流産のリスクの増加に関連している可能性があります。これは、帝王切開で出産した女性と経膣分娩の経験がある女性の間で体外受精の結果を比較することで具体的に調べることができます。著者らは、帝王切開後の不妊の主な原因は、子宮の傷跡がある場合の子宮環境の変化による着床障害であるという仮説を立てました。

この論文の研究の目的は、大規模なレトロスペクティブコホート研究において、帝王切開の経験が経膣分娩の経験と比較して、生殖成績（主に生児の誕生）に影響を与えるかどうかを調査することである。

研究デザイン、規模、期間

2006年から2016年の間に、オランダ・アムステルダムのアムステルダムUMCの女性患者のうち、前回の分娩が1回だった女性の生着率をレトロスペクティブに調査しました。合計で1317人の女性が対象となり、そのうち334人が過去に帝王切開を受けており、983人が過去に経膣分娩を受けていました。

帝王切開または経膣分娩のいずれかによる出産経験が1回のみの二次性不妊女性をすべて対象とした。主要評価項目は，生児出産とした．多変量ロジスティック回帰分析では、可能性のある交絡因子（(i)年齢、(ii)妊娠前のBMI、(iii)妊娠前の喫煙、(iv)過去の不妊治療、(v)現在の不妊治療の適応症）を調整した。(v）現在の不妊治療の適応：（a）卵管性、（b）男性因子、（c）子宮内膜症、（vi）胚の質、（vii）子宮内膜の厚さ）、が該当する場合。解析はintention to treat（ITT）による。

妊娠プロトコル

患者はOPUの4週間後に生化学的妊娠検査を受けた。必要に応じて、数日後にこの検査を繰り返した。検査結果が陽性の場合、2～4週後（妊娠6～8週）に超音波検査を行い、羊膜嚢の有無を確認した（羊膜嚢があれば臨床的妊娠と定義）。羊膜嚢が存在する場合は、3～5週間後（妊娠9～11週）に超音波検査を繰り返し、心臓の拍動が続いているかどうかを確認しました（妊娠が継続している場合は妊娠と定義）。

結果１

本研究では、合計1317名の患者が対象となった。帝王切開の経験がある女性は334人、経膣分娩の経験がある女性は983人であった。 不妊治療の理由として子宮内膜症が報告されたのは、帝王切開群の方が多かった。両群間にそれ以上の差は認められませんでした（母体の年齢、BMI、喫煙、不妊期間、過去の不妊治療、OPUでの子宮内膜の厚さ、受精率、胚の質など）。

帝王切開と経膣分娩の回数の比率は、2009年以前（n＝196、帝王切開24.4％対経膣分娩75.8％）と2009年以降（帝王切開25.6％対74.7％）でほぼ同じでした。帝王切開の経験がある女性は、経膣分娩の経験がある女性（8.2％）に比べて、胚を受け取らなかったケースが多かった（13.2％）。合計で77％の女性がSETを受け取っており、グループ間で均等に分布していました（それぞれ75.7対77.8％）。合計で、帝王切開の経験がある女性37名（11.1％）に対し、経膣分娩の経験がある女性137名（13.9％）がDETを受けましたが、これは統計的に有意な差ではありませんでした。

詳細の表を次に記す。

結果１の表

パラメータ	帝王切開 n=334	経膣分娩 n=983	P value
年齢（年）	36.6 ± 3.6	36.2 ± 3.8	0.051
BMI kg/m2	24.9 ± 10.1	24.2 ± 4.4	0.251
喫煙者、n(%)	49/305(16.1)	119/907(13.1)	0.198
アルコール使用、n(%)	161/304(53.0)	471/906(52.0)	0.769
不妊期間（年）	2.7 ± 1.9	2.9 ± 2.2	0.145
現在受けている不妊治療、n(%)			0.003
– IVF	211(63.2)	528(53.7)
– ICSI	123(36.8)	455(46.3)
過去の不妊治療歴、n(%)			0.834
– なし（自発的/AI）	150/323(46.4)	441/936(47.1)
– IVF/ICSI/IUI	173/323(53.6)	495/936(52.9)
不妊治療の理由、n(%)
– 卵管因子	55(16.5)	122(12.4)	0.06
– 男性因子	106(31.7)	408(41.5)	0.002
– 子宮内膜症	51(15.3)	107(10.9)	0.033
– その他	122(36.5)	346(35.2)	0.661
子宮因子、n(%)
– DES暴露	3(0.9)	3(0.3)	0.221
– 子宮筋腫	15(4.5)	37(3.8)
– 先天性/構造的異常a	12(3.6)	10(1.0)
– 子宮腺筋症	4(1.2)	11(1.1)
– アッシャーマン症候群	3(0.9)	4(0.4)
OPUでの子宮内膜の厚さ（mm）	11.9 ± 12.9	11.7 ± 10.7	0.715
卵胞の数≧14	8.1 ± 5.2	8.6 ± 5.5	0.152
採取した卵子の総数	9.8 ± 6.0	10.6 ± 6.5	0.071
移植された胚の数、n(%)			0.018
0	44(13.2)	81(8.2)
-1	253(75.7)	765(77.8)
-2	37(11.1)	137(13.9)
胚の質b、n(%)			0.447
-1	110/286(38.5)	374/893(41.9)
-2	134/286(46.9)	409/893(45.8)
-3	42/286(14.7)	110/893(12.3)
受精率（体外受精）	63.5 ± 22.6	68.4 ± 19.8	0.01
受精率（ICSI）	71.0 ± 20.0	70.8 ± 18.5	0.923
羊膜嚢、n(%)
0	248(74.3)	651(66.2)	0.007
-1	79(23.7)	213(31.7)	0.005
-2	7(2.1)	20(2.0)

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結果２

帝王切開の経験がある女性と経膣分娩の経験がある女性では、生児率が統計的に有意に低かった（それぞれ15.9％対23.3％、[OR 0.63、95％CI 0.45-0.87]）。臨床的な妊娠率も帝王切開後の方が低かった（それぞれ25.7対33.8%、[OR 0.68、95%CI 0.52-0.90]）。平均着床率（個々の着床率の平均）は、帝王切開の経験があると有意に低かった（0.25±0.43対0.32±0.46、P = 021）。胚移植の困難さは、経膣分娩の場合よりも帝王切開の場合に多く報告された（それぞれ9.3％対1.0％[OR 10.0 95％CI 4.61-21.54]）。詳細を下記表に記します。

ロジスティック回帰および多変量回帰分析
（（1）年齢、（2）BMI、（3）喫煙、（4）過去の不妊治療、（5）現在の不妊治療の適応（卵管性、男性因子、子宮内膜症）、および（1）胚の質、（2）子宮内膜の厚さの2つの効果修飾因子で調整）を行った。

パラメータ	帝王切開 n(%)	経膣分娩 n(%)	OR(CI95%)	P value	調整済みOR	P value
主要な結果
生児出産	52/320(15.9)	219/941(23.3)	0.63(0.45-0.87)	0.006	0.68(0.47-0.97)	0.035
副次評価項目
臨床的妊娠	86(25.7)	332(33.8)	0.68(0.52-0.90)	0.007	0.76(0.56-1.03)	0.073
妊娠なし	213(63.8)	536(54.5)	1.47(1.14-1.90)	0.003	1.32(1.01-1.75)	0.05
流産	19/86(22.1)	56/332(16.9)	1.40(0.78-2.51)	0.26		0.31
異所性妊娠	0	2(0.2)
移植困難	26/280(9.3)	9/885(1.0)	9.96(4.61-21.54)	＜.001	8.69(4.61-19.27)	＜.001
着床率	0.25 ± 0.43	0.32 ± 0.46	0.62(0.46-0.86)	0.06	0.64(0.48-0.95)	0.021
OR、オッズ比

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上記表では、粗解析と、（i）年齢、（ii）BMI、（iii）喫煙、（iv）過去の不妊治療、（v）現在の不妊治療の適応（卵管性、男性因子、子宮内膜症）、（vi）2つの効果修飾因子（（a）胚の質、（b）子宮内膜の厚さ）を調整した解析の結果を示しています。

結果３

妊娠が継続している患者の分娩成績を下記表に示す。343人の女性の出産結果に関する情報を得た。56例（16.3％）では、妊娠継続中の患者の分娩成績が不明であった。妊娠継続中の患者については、満期分娩、早産、分娩時の妊娠年齢、双子出産、死産、出生時体重などの分娩成績は、両群間で差がなかった。帝王切開で出産した女性グループでは、1名が妊娠25週で出産しました。この児は未熟児のために死亡した。他の女性は31週以降に出産しました。経膣分娩を行った女性グループでは、5名が原因不明の子宮内胎児死亡の後、それぞれ妊娠16週（2名）、18週、19週、30週で出産しました。双子を妊娠した女性1名は、1人目の乳児を妊娠16週目に、2人目の乳児を妊娠26週目に出産しました。妊娠26週以降に生まれた乳児は、未熟児のため生後2カ月で死亡しました。他の3人の子宮内胎児死亡についての情報は不足しています。ほとんどの女性は、助産師または自宅に近い他の病院の産科医による産科治療を受けていました。妊娠・出産に関する詳細なデータを入手できない場合もありました。

妊娠中のパラメータ	帝王切開の経験あり n=67	経膣分娩の経験 n=276	P value
満期産（妊娠37週以上）	44/52(84.6)	199/224(88.8)	0.4
早産（妊娠37週未満）	8/52(15.4)	25/224(11.2)	0.4
分娩時の妊娠週数	37.7 ± 3.1	38.1 ± 4.8	0.61
死産	2/53(3.8)	10/229(4.3)	0.91
出生体重	3308(858)	3375(780.2)	0.6
双子の出産	1/52(2)	3/224(1)
追跡調査不能	12(17.9)	44(16.0)	0.69
データは特に記載のない限り n(%) である

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まとめ

この論文の研究は、過去に1回の出産経験がある女性を対象に、体外受精後の出生成績を前回の出産方法に関連づけて調査した最大級のコホート研究です。すべての体外受精サイクルと妊娠率がプロスペクティブに登録されたデータベースを使用したため、選択バイアスのリスクが軽減されました。出産歴が1回の女性のみを対象としたことで、着床に及ぼす帝王切開と経膣分娩の影響を比較する良い機会となりました。体外受精（IVF）を対象としているため、妊娠したいという気持ちに影響する心理的な影響や、卵管輸送を妨げる腹腔内癒着など、妊娠率を低下させる他の潜在的な要因が含まれていません。さらに、2つのグループで達成された胚の質的・量的な情報が得られるという利点もあります。

妊娠率と着床率の違いは、最初の周期を受けたすべての女性を含むITT解析だけでなく、(i)実際に胚移植を行った女性のみ、(ii)SETを受けた多数の女性グループ、(iii)登録されたニッチ（帝王切開瘢痕欠損）を受けた女性を含む、事前に定義されたすべてのサブグループ解析でも観察されました。このことは、特に、帝王切開の経験があると、着床が阻害される可能性があることを示唆しています。

体外受精と妊娠の結果はプロスペクティブに登録されましたが、これらの結果をレトロスペクティブに分析することには限界があります。56例（16.3％）で分娩結果に関するデータが欠落していたが、幸いなことに、これらの症例は2つのグループに均等に分布していた。これは、大多数の女性が体外受精／顕微授精のために当院に紹介されたのに対し、地元の病院で出産したため、すべての患者の第2子妊娠の分娩様式に関する詳細な情報を得ることができなかったためと考えられます。

残念ながら、患者の大部分が体外受精／顕微授精の治療のために著者らの研究センターに紹介されたため、過去の単胎または双胎の出産に関するデータも欠落していました。

もう一つの限界は、2つのグループのベースライン特性の違いです。経膣分娩の経験があるグループでは、帝王切開の経験があるグループよりも男性因子が多く報告され、その結果、両グループ間でICSI治療の割合が不均衡になりました。後者は胚の質に影響せず、着床自体にも影響しないと考えられますが、完全に否定することはできません。同じことが、帝王切開で子宮内膜症の女性の割合が高いことにもつながります。子宮内膜症が帝王切開のリスクの高さに関係しているのか、あるいは帝王切開後に多くなるのかはわかりませんが、着床に障害を与える可能性があります。しかし、これらの可能性のある交絡因子を多変量解析で調整しても、結果は変わりませんでした。

著者らの結論、コメント

体外受精・顕微授精集団において、1回の帝王切開後は、前回の経膣分娩に比べて臨床的な妊娠率や着床率が低下する。子宮の帝王切開痕のニッチ（Caesarean scar defect）との関係については、今後の研究が必要である。今回の結果は、選択的帝王切開を検討している臨床家や患者と話し合うべきである。